嶄新作用機轉的降血糖藥物（Januvia）
文／張天鈞
前 言
2006年10月17日 ，美國FDA通過了默克藥廠申請的sitagliptin（商品名Januvia），這是對抗糖尿病一個嶄新作用機轉的藥物。根據Nathan DM醫師在新英格蘭醫學期刊2007年2月1日發表的資料（1），我把治療糖尿病藥物的九大類不同作用機轉的藥物，及其被引進或通過美國FDA的時間和作用強度列於表1。
促進胰島素分泌的腸道荷爾蒙
在瞭解Sitagliptin前，我們先介紹2006年12月，Murphy KG和Bloom SR在Nature發表的一篇Review（2），他們的文章主要在介紹腸道荷爾蒙調節能量平衡的情形，並期待未來對這一方面的研究成果，能導致抗肥胖藥物的發現。
腸道荷爾蒙之一－glucose-dependent in-sulinotropic polypeptide（GIP），是42個胺基酸構成的胜。它是人吃飯後，由十二指腸的K細胞釋放的一種多胜。如果將實驗動物GIP受器的基因打掉，使GIP不能發揮作用，即使給牠餵高脂肪飲食，也不會肥胖。
可能的解釋是GIP可以直接作用在脂肪細胞。此外GIP有incretin的活性。Incretin是一類可以增加胰臟蘭葛罕氏小島b細胞在飯後釋放胰島素的腸道荷爾蒙的統稱。Incretin也可以減少胃的排空，因此讓養分吸收入血液的時間延長。此外，它也會抑制蘭葛罕氏小島a細胞分泌升糖素。因此整體而言，就是可以減少血糖在飯後迅速上升。
除了GIP是incretin以外，還有一種腸道荷爾蒙，也是incretin，叫做glucagon-like peptide-1（GLP-1），它是由在迴腸（ileum）的尾端和大腸的L細胞所分泌的。在吃飯後幾分鐘內，血中的GLP-1值上升。GLP-1以兩種型式存在於血中，即 GLP-1（7-37）和GLP-1（7-36）amide。血中GLP-1（7-36）較多（3）。
GLP-1除了可以刺激胰島素的分泌、抑制glucagon的釋放、抑制胃的排空外，還可以減少胃口和食物的攝取。
......全文請見「當代醫學」月刊97年7月號第417期513-516頁）
張天鈞／台大醫學院內科教授
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Januvia 佳糖維 100mg
傳統降血糖藥物雖然可以有效改善血糖值，但是，仍有許多問題無法解決，包括無法延緩胰島細胞耗竭，及無法避免治療後帶來低血糖及體重增加之副作用。
研究發現，腸泌素 ( incretins ) 是調節體內葡萄糖生理平衡機轉的一部份，腸泌素包括類胰高血糖激素胜-1 ( glucagonlike peptide-1；GLP-1 ) 與葡萄糖依賴性胰島素刺激多胜( glucose-dependent insulinotropic polypeptide；GIP )，可全天候地自小腸釋出，濃度會因進食而升高。
然而，第二型糖尿病患者腸泌素的分泌量卻大幅降低，因而導致作用不良。
腸泌素作用產生之胰島素分泌約佔了餐後胰島素分泌總量的一半，因此對胰島素反應有相當大的影響。
除此之外，研究也發現腸泌素也可抑制升糖素分泌；促進胰島β細胞增生、減少凋亡；增加胰島素敏感度；降低胃排空速度；增加飽足感等等，這些效應都有助於血糖的調控。
正常生理作用中，GLP-1及GIP會快速被dipeptidyl peptidase 4 ( DPP-4 ) 水解成不具活性的產物。
因此，近幾年發展出全新藥理作用的降血糖藥，依作用分成兩大類：
一類是GLP-1類似物:如exenatide；另一類則藉由抑制DPP-4，延長患者體內GLP-1的血清半衰期與作用：如sitagliptin與vitagliptin。
Sitagliptin ( JANUVIA® ) 於2006年10月成為第一個通過美國FDA核准的DDP-4抑制劑。
當血糖濃度升高時，GLP-1與GIP會透過細胞內的c-AMP傳訊路徑提高胰臟β細胞合成及釋出胰島素的作用。 胰島素濃度升高之後，組織的葡萄糖吸收作用會隨之增強。 此外，GLP-1也會降低胰臟α細胞的glucagon分泌作用。 Glucagon濃度降低加上胰島素濃度升高的結果，會促使肝臟的葡萄糖生成作用降低，進而降低血糖的濃度。 GLP-1與GIP的作用都具有葡萄糖依賴性。 因此，GLP-1並不會減弱身體在低血糖的情況下所產生的正常glucagon反應。 然而，GLP-1與GIP的活性受到DPP-4酵素的限制，此酵素會將腸泌素快速水解成不具活性的產物。
Sitagliptin可抑制DPP-4對腸泌素激素的水解作用，進而提高GLP-1與GIP的濃度。 藉由提高活性腸泌素濃度的作用，sitagliptin可促進胰島素的釋出，並降低glucagon的濃度，其作用具葡萄糖依賴性，單獨使用時不會產生低血糖的副作用。
DPP-4抑制劑透過強化自體既有血糖調節能力來控制血糖，補足現有第二型糖尿病治療藥物之缺陷，提供了第二型糖尿病患治療藥物新選擇。
藥物動力學
口服投予sitagliptin 1至4小時後可達到血中最高濃度。半衰期 ( t1/2 ) 為12.4小時。生體可用率約為87 %。高脂食物不會影響藥效。
主要透過腎臟的排泄作用，與腎小管的主動分泌作用有關，以原形經尿液排出體外。 輕度腎功能不全 ( CrCl : 50至<80 mL/min ) 的患者，不需調整劑量，中度腎功能不全 ( CrCl : 30至< 50mL/min ) 的患者，sitagliptin的血中AUC值較正常的健康對照受試者升高了2倍左右。重度腎功能不全 ( CrCl : <30 mL/min )患者則升高了4倍左右。
血液透析可移除部份的sitagliptin，投藥後4小時開始進行血液透析，3至4小時內可移除13.5 %。肝功能不全者不須調整劑量。
Sitagliptin建議劑量：
每日一次100毫克，藥效不受食物影響，可在任何時候服用，可單獨使用亦可與metformin 、sulfonylurea 、PPAR γ 作用劑( 如：thiazolidinedione, thiazolidiones ) 合併使用，
若Januvia®與sulfonylurea類降血糖藥併用，必須考慮使用較低劑量的sulfonylurea，以減少發生低血糖的風險。
依腎功能必須調整劑量 ( 表一 ) ，建議在開始使用sitagliptin之前應該先評估腎功能。
表一：腎功能不全之劑量調整
腎功能
劑量
輕度腎功能不全 ( CrCl： 50 至<80 mL/min )
不須調整劑量
中度腎功能不全 ( CrCl： 30 至<50 mL/min )
需調整劑量為每日一次50 毫克
重度腎功能不全 ( CrCl： <30 mL/min )
需調整劑量為每日一次25 毫克
禁忌及注意事項
1. 對於本品之任何成分過敏的患者。
2. 不可用於第一型糖尿病患者或用於治療糖尿病酮酸血症。
3. 對18歲以下病患的安全性及有效性尚未獲得確立。
4. 劑量不須因年齡而進行任何調整。
5. 對孕婦的安全性仍然不明，因此懷孕期間並不建議使用。
6. 會移行進入授乳大鼠的乳汁中。目前未知sitagliptin是否會移行進入人類的乳汁，授乳的婦女不建議使用。
7. 在多重劑量研究中，使用劑量最高達每日400毫克sitagliptin之治療達28天的情況下，未發現任何與劑量相關的臨床不良反應。
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